诺奖发现背后的"隐形教练"：肠道菌群如何塑造免疫耐受
2025-10-10 10:46
人体强大的免疫系统必须受到调控，否则它可能攻击我们自身的器官。每天，我们的免疫系统保护我们免受数千种不同微生物的侵袭。这些微生物具有各异的外形，其中许多还进化出与人类细胞相似的特性作为伪装手段。那么免疫系统如何判定哪些该攻击、哪些该保护？
玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文因在外周免疫耐受机制的基础性发现荣获2025年诺贝尔生理学或医学奖。获奖者们识别出了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞，这种细胞能阻止免疫细胞攻击我们自身的身体。
诺贝尔委员会主席奥勒·卡姆佩（Olle Kämpe）表示：“他们的发现对于理解免疫系统运作机制，以及解释为何并非所有人都会罹患严重自身免疫疾病具有决定性意义。”
而令人惊讶的是，这些“安全卫士”的培育和训练，竟然离不开我们肠道内数万亿微生物的参与。
肠道菌群：免疫系统的“培训师”
在科学家们探索免疫系统奥秘的同时，另一个研究领域逐渐揭示了肠道微生物与免疫系统的密切关系。
肠道微生物组作为动态生态系统，通过其代谢活动与免疫系统的复杂互作，在维持宿主免疫稳态中发挥关键作用。
肠道菌群帮助免疫系统区分无害物质和有害病原体。研究表明，无菌动物的免疫系统发育不全，而微生物群在婴儿期塑造免疫系统，促进免疫耐受，防止对非威胁性抗原的过度反应。
当微生物平衡被打破（菌群失调），可能引发代谢性疾病、炎症性疾病和精神障碍等问题。
肠道内的Treg数量在不同微生物环境中表现出显著差异。无菌小鼠体内的结肠Treg数量明显低于普通小鼠；当其重新定植肠道菌群后，结肠Treg数量迅速恢复。
这表明肠道菌群是Treg发育的必要条件。
肠道菌群通过产生大量代谢物与宿主免疫系统沟通，这些分子就像是免疫系统的“通讯兵”，它们构成了肠道菌群影响Treg细胞的主要方式。
短链脂肪酸（SCFAs）
短链脂肪酸是膳食纤维发酵的核心代谢物，包括乙酸、丙酸和丁酸。它们通过多种机制促进免疫耐受：
· 表观遗传调控：丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）促进抗炎基因表达，增强调节性T细胞（Tregs）分化；
· 受体信号传递：SCFAs通过结合GPR43等受体，促进Treg扩增与功能；
· 代谢调节：丁酸为结肠上皮提供能量，增强肠道屏障功能。
在小鼠模型中，口服丁酸可显著提高结肠Treg比例并缓解炎症性肠病症状。人体研究显示，高膳食纤维干预可增加粪便SCFA水平，与Treg比例上升正相关。
吲哚衍生物
当吲哚衍生物结合AhR后，可直接诱导FoxP3表达，抑制促炎性Th17分化，提高IL-10的产生。
胆汁酸
肠道菌群可将原发性胆汁酸转化为多种次级胆汁酸，其中一些具有Treg诱导作用。
特定次级胆汁酸可与核受体结合，调控Treg分化。研究表明，在炎症性肠炎模型中，补充某些次级胆汁酸可抑制Th17并促进Treg分化。
关键菌群：免疫系统的“特派员”
某些肠道细菌在Treg分化中起关键作用。这些细菌就像是免疫系统的“特派员”，专门负责培训和平使者：
· Clostridium cluster IV 和 XIVa：是最早被发现能诱导Treg的菌群，其定植可显著增加结肠Treg比例；
· Bacteroides fragilis：其产生的多糖A（PSA）直接与免疫系统互动诱导Treg发育（
· Lactobacillus属与Bifidobacterium属：能通过产生吲哚衍生物与SCFA共同促进Treg形成。
一项研究发现，罗伊氏乳酸杆菌及其代谢产物肌苷通过激活腺苷A2A受体，改善了Treg缺失引起的自身免疫性疾病。
前沿进展：肠道免疫研究的新发现
2025年6月发表在《Immunity》杂志上的研究进一步揭示了肠道免疫耐受的启动机制。
研究人员发现，表达RORγt转录因子的第三组先天淋巴细胞（ILC3s）是一类特殊的抗原呈递细胞——它们能够通过STING信号通路直接感知肠道菌群。
当病原体定植时，这些ILC3s会显著上调抗原呈递相关基因和STING信号特征。激活的STING不仅能引导ILC3向肠系膜淋巴结迁移，更能指导微生物特异性Treg的分化，从而建立免疫耐受屏障。
然而在肠道炎症环境中，STING的过度激活会引发戏剧性转折——原本具有组织保护功能的ILC3s因过度刺激而走向死亡。这项研究首次阐明STING在ILC3中的双重角色：稳态时是免疫耐受的“和平使者”，炎症状态下却化身“细胞杀手”。
应用前景：调控菌群治疗免疫疾病
当肠道微生物平衡被打破，可能引发多种免疫相关疾病。
炎症性肠病（IBD） 患者表现出显著的菌群失调特征：有益菌如普拉梭菌等短链脂肪酸生产菌丰度下降，而致病菌如肠杆菌科比例升高。
这种失衡通过多种机制驱动疾病进展：肠道屏障破坏引发LPS易位，触发系统性炎症；Th17/Treg细胞平衡失调；黏膜免疫系统对自身抗原的耐受丧失。
菌群多样性下降或特定益生菌缺乏还与哮喘、过敏、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病等多种免疫疾病相关。
针对菌群失调的干预策略为免疫疾病提供了新的治疗范式。
目前，涉及Tregs的临床试验超过200项。一项于2024年12月发表在《Med》上的研究表明，肾移植后早期接受过继性Treg治疗在7年内表现出色的功能。
研究表明，不同类型的合生制剂可通过调节肠道菌群代谢途径和促进Treg分化，减轻溃疡性结肠炎症状。
精准微生物组移植来自免疫治疗响应者的粪菌移植可重构菌群结构，恢复关键物种，增强免疫治疗效果。
基于Tregs的疗法正在被积极探索，用于治疗自身免疫病（如1型糖尿病、类风湿关节炎）、预防器官移植排斥反应，甚至调控肿瘤微环境以增强抗癌免疫。
未来展望：免疫治疗的新前沿
未来的医学可能是关于微生物群的医学——通过饮食、益生菌甚至微生物移植，调整我们体内的微生物生态系统，从而治疗自身免疫疾病、癌症和精神健康问题。
